MODIFY I

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

Den primären Endpunkt der Studie stellt der Anteil von Patienten mit einem CDI-Rezidiv in Woche 12 dar.

Zur Bewertung eines CDI-Rezidives werden folgende klinische Variablen herangezogen:

(1) Diarrhöe,

(2) Stuhluntersuchung auf toxinproduzierende C. difficile und

(3) Art und Dauer der SOC-Therapie.

Um eine neue Durchfallepisode zu identifizieren, wird die tägliche Anzahl ungeformter Stühle nach Infusionsgabe, bis einschließlich Woche 12 (Tag 85 ± 5 Tage) durch die Patienten in einem Tagebuch dokumentiert. Zur Bestätigung eines CDI-Rezidivs werden alle neu aufgetretenen Durchfallepisoden auf toxinproduzierende C. difficile getestet (s. Abschnitt 3.2.3.8.3).

Die Art und Dauer der SOC-Therapie, sowie Gründe für eine Änderung der SOC-Therapie werden in der entsprechenden eCRF-Sektion dokumentiert.

Sekundäre Prüfziele

Zur Bewertung der sekundären Endpunkte werden die gleichen klinischen Variablen herangezogen, wie zur Bewertung des primären Endpunktes:

(1) Diarrhöe (durch Dokumentation ungeformter Stühle bis einschließlich Woche 12 (Tag 85 ± 5 Tage)),

(2) Stuhluntersuchung auf toxinproduzierende C. difficile und

(3) Art und Dauer der SOC-Therapie.

Die Festlegung der Subgruppen für die sekundären Endpunkte erfolgt durch die Prüfung der eCRFs (Anamnese, Demographie, Vitalzeichen) und/ oder entsprechende Laborwerte.

Zur Bewertung der explorativen Prüfziele zum Anteil der Patienten mit klinischer Heilung werden 2 Variablen betrachtet:

(1) Diarrhöe (durch Dokumentation ungeformter Stühle bis einschließlich Woche 12 (Tag 85 ± 5 Tage)) und

(2) Art und Dauer der SOC-Therapie.

Die verbleibenden explorativen Prüfziele werden anhand der Anzahl ungeformter Stühle bis einschließlich Woche 12 (Tag 85 ± 5 Tage), Gesamt-Leukozytenzahl an Tag 1 und Tag 4 (oder Tag 11) und Auswertung der eCRFs bezüglich Körpertemperatur von Tag 1 bis Tag 4 (oder 11) bewertet:

Exploratives Prüfziel #1: Bewertung des Anteils von Patienten mit klinischer Heilung in der Gruppe mit MK-3415A Infusion plus SOC-Therapie, im Vergleich zur Gruppe mit Placebo-Infusion plus SOC-Therapie.

Exploratives Prüfziel #2: Bewertung ob die Behandlung mit einer MK-3415A Infusion plus SOC-Therapie die Zeit bis zur Heilung der CDI-Episode verkürzt, im Vergleich zur Behandlung mit einer Placebo-Infusion plus SOC-Therapie.

Exploratives Prüfziel #3: Bewertung des Effekts der Behandlung mit einer Infusion MK-3415A oder Placebo plus SOC-Therapie auf den Median ungeformter Stühle pro Tag, während der initialen CDI-Episode (Tag nach der Infusion [Tag 2] bis Tag 14).

Exploratives Prüfziel #4a: Vergleichende Bewertung des Anteils an Patienten mit erhöhter Leukozytenzahl an Baseline (>10000 Zellen/ mm³), deren Zellcount auf ≤ 10000 Zellen/ mm³ an Tag 4 oder 11 gefallen ist in beiden Behandlungsgruppen (Infusion mit MK-3415A plus SOC-Therapie vs. Placebo plus SOC-Therapie).

Exploratives Prüfziel #4b: Bewertung des Anteils an Patienten der Behandlungsgruppe mit einer MK-3415A Infusion plus SOC-Therapie, deren erhöhte Körpertemperatur an Baseline (≥ 38.4° C) auf < 38.4° C an Tag 4 oder 11 gefallen ist, im Vergleich zur Gruppe mit einer Placebo-Infusion plus SOC-Therapie.

Diagnose

• Clostridium-Diarrhoe
• Gastrointestinale Infektionen
• Infektiologie in der Hämatologie/Onkologie: Bakterielle Infektionen

Patientenmerkmale

Alter

18-99

Einschlusskriterien

• Bestehende C. difficile Infektion (CDI), definiert wie folgt:

a) Diarrhöe (3 oder mehr ungeformte Stühle in 24h oder weniger UND

b) positiver Stuhltest auf toxinproduzierende C. difficile.

WICHTIG: Am Tag der Infusion muss keine Diarrhöe vorliegen. Die Untersuchung auf toxinproduzierende C. difficile sollte lokal durch die Krankenhaus-/ Klinik-/ Referenz-Mikrobiologie erfolgen, mit ausschließlich den in Appendix 6.1 aufgeführten Methoden. Die positive Stuhlprobe muss innerhalb von 7 Tagen vor Infusion abgenommen worden sein.

• Geplante oder aktuelle Verabreichung einer 10-14 tägigen SOC-Therapie zur Behandlung der CDI. SOC-Therapie wird definiert als Verabreichung von oralem Metronidazol, oralem Vancomycin, intravenösem Metronidazol plus oralem Vancomycin, oralem Fidaxomicin, oder oralem Fidaxomicin plus intravenösem Metronidazol. Orales Metronidazol sollte mit einer Dosis von 1200-1500 mg tgl. (normalerweise 400-500 mg alle 8h [3x tgl.]) verabreicht werden. Intravenöses Metronidazol sollte mit einer Dosis von 1500 mg pro Tag (500 mg alle 8h [3x tgl.]) gegeben werden. Orales Vancomycin sollte mit einer Dosierung von 125-500 mg alle 6h (4x tgl.) verabreicht werden. Orales Fidaxomicin sollte mit einer Dosis von 200 mg, 2x tgl. gegeben werden.

WICHTIG: Patienten bei denen der Start der SOC-Therapie am Tag der Infusion geplant ist, können in die Studie eingeschlossen werden. Die erste Dosis der SOC-Therapie muss vor, oder innerhalb einiger Stunden nach der Infusion gegeben werden

Ausschlusskriterien

• Patienten mit einer aktiven chronischen Durchfallerkrankung, wie u.a. ulzerativer Colitis oder M. Crohn, oder einer Erkrankung die gewöhnlich mit ungeformten Stühlen einhergeht (z.B. bei Stoma-Patienten)
• Geplante Operation aufgrund von CDI innerhalb von 24 h
• Vorangegangene Teilnahme an der Studie oder vorangegangene Verabreichung von MK-3415 oder MK-6072 (alleine oder kombiniert)
• Verabreichung von Immunglobulinen innerhalb von 6 Monaten vor Infusionsgabe, oder geplante Verabreichung von Immunglobulinen vor Ablauf der 12wöchigen Studienperiode
• Geplante SOC-Therapie von mehr als 14 Tagen (z.B. geplante gestaffelte oder gepulste Behandlung mit Vancomycin)

Studiendesign

• Phase III
• Doppelblind
• Randomisiert
• Placebo-kontrolliert

Intervention

• Eine einzige Infusion der MK -3415 (10 mg /kg der monoklonalen Antikörper gegen C. difficile Toxin A), oder
• Eine einzige Infusion von MK -6072 (10 mg /kg der monoklonalen Antikörper

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Zuständigkeiten Gesamtstudie

Sponsor

Merck & Co

Leiter der klinischen Prüfung / Studienleitung

Univ.-Prof. Dr. med. Oliver A. Cornely