VE303-003

Vergleich der CDI-Rezidivrate nach Woche 8 bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden

Doppelblinde, placebokontrollierte Studie: 

• Bewertung des Sicherheitsprofils bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,
• Vergleich der CDI-Rezidivrate in den Wochen 12 und 24 bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,
• Bewertung des Nachweises von VE303-Bakterienstämmen, ihrer relativen Häufigkeit und ihrer Dauer bei den mit VE303 behandelten Teilnehmern im Vergleich zu Placebo,
• Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der täglichen CDI-Symptome bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,
• Beschreibung des Zusammenhangs zwischen der Besiedlung mit VE303-Bakterienstämmen und der Wirksamkeit bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,

Explorativ:

• Bewertung des fäkalen Metabolitenprofils und Ermittlung von Zusammenhängen mit der Wirksamkeit bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden

• Bewertung der fäkalen Mikrobiota-Diversität und taxonomischen Zusammensetzung und Ermittlung von Zusammenhängen mit der Wirksamkeit bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,

• Messung von Veränderungen bei CDI-assoziierten Immunbiomarkern bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,

• Quantifizierung des CDI-bedingten Ressourcenverbrauchs im Gesundheitswesen bei Teilnehmern, die mit VE303 im Vergleich zu Placebo behandelt wurden,

• Bewertung der Arbeitsproduktivität und -tätigkeit der mit VE303 behandelten Teilnehmer im Vergleich zu Placebo.

Open-Label-Behandlung:

• Bewertung des Sicherheitsprofils bei Teilnehmern, die nach einem CDI-Rezidiv in der Studie mit VE303 behandelt werden,
• Bewertung der CDI-Rezidivrate in Woche 8 bei Teilnehmern, die nach einem CDI-Rezidiv im Rahmen der Studie mit VE303 behandelt wurden, ohne Beschränkung der Zulassung,
• Bewertung des Nachweises von VE303-Bakterienstämmen, der relativen Häufigkeit und der Dauer bei Teilnehmern, die nach einem CDI-Rezidiv in der Studie mit VE303 behandelt wurden,

Explorativ:

• Untersuchung des fäkalen Metabolitenprofils bei Teilnehmern, die nach einem CDI-Rezidiv im Rahmen der Studie VE303 erhalten haben,
• Untersuchung der fäkalen Mikrobiota-Diversität und der taxonomischen Zusammensetzung bei Teilnehmern, die nach einem CDI-Rezidiv im Rahmen der Studie VE303 erhalten haben,
• Untersuchung, ob die Besiedlung mit dem VE303-Stamm mit der Wirksamkeit bei Teilnehmern in Verbindung steht, die nach einem CDI-Rezidiv im Rahmen der Studie mit VE303 behandelt werden,
• Messung von Veränderungen bei CDI-assoziierten Immun-Biomarkern bei Teilnehmern, die nach einem CDI-Rezidiv in der Studie VE303 in offener Dosierung erhalten.

Die Teilnehmer kommen für den Einschluss in die Studie in Frage, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

Für den Einschluss in Stufe 1 (rCDI-Population):

1. Alter ≥ 12 Jahre mit einer im Labor bestätigten qualifizierten CDI-Episode und mindestens einem früheren CDI-Fall innerhalb der letzten 6 Monate

Für den Einschluss in Stufe 2 (pCDI-hr-Population):

2. Alter ≥ 75 Jahre mit einer im Labor bestätigten qualifizierten CDI-Episode oder

3. Alter ≥ 12 Jahre mit einer laborbestätigten qualifizierten CDI-Episode und mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren:
- Alter ≥ 65 Jahre
- Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte Kreatinin-Clearance
< 60mL/min/1,73 m2 zum Zeitpunkt der qualifizierenden CDI-Episode
- Regelmäßige Einnahme eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) in den letzten 2 Monaten und Erwartung der fortgesetzten Einnahme von PPIs während der Studie
- Vorgeschichte einer früheren CDI-Episode zwischen 6 und 12 Monaten vor der Aufnahme in die Studie
- Immunsuppression aufgrund einer Grunderkrankung oder deren Behandlung (siehe Anhang 3)
- Nach einer Transplantation fester Organe oder hämatopoetischer Stammzellen

Für den Einschluss in Stufe 1 oder Stufe 2:

4. Die qualifizierte CDI-Episode muss alle folgenden Kriterien erfüllen:
a. Neuauftreten von ≥ 3 ungeformten Stuhlgängen (d. h. Typen 5 bis 7 auf der Bristol-Stuhlskala) innerhalb von 24 Stunden an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen
b. Beginn der CDI-Symptome innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der SoC-Antibiotikatherapie gegen CDI
c. Stuhlprobe, die vor (oder spätestens 72 Stunden nach) Beginn der SoC-Antibiotikatherapie entnommen wurde und in einem CDI-Labortest positiv war, definiert als EIA für Toxin A/B und GDH (mit PCR-Reflex-Test bei nicht übereinstimmenden GDH/EIA-Toxin-Ergebnissen), der entweder in einem lokalen Labor oder im Zentrallabor durchgeführt wurde
d. Durchfall, bei dem es unwahrscheinlich ist, dass er eine andere Ätiologie hat

5. Vor der Verabreichung von Studienmedikamenten sollte der Teilnehmer:
a. Mindestens 10 Tage lang, maximal 21 Tage lang, eine SoC-Antibiotika-Kur erhalten und abschließen (Hinweis: Die Wahl des SoC-Mittels liegt im Ermessen des Arztes, und ein Absetzen der Antibiotika ist nicht zulässig)
b. Erfüllung des Kriteriums für ein erfolgreiches klinisches Ansprechen, definiert als symptomatische Kontrolle der qualifizierenden CDI-Episode, d. h. < 3 lose/ungeformte Stuhlgänge pro 24 Stunden an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen

6. Personen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und sich verpflichten, entweder eine hochwirksame, akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagerquote von weniger als 1 % pro Jahr aufweist, z. B. etablierte hormonelle Verhütungsmethoden plus eine Barrieremethode, hormonelle Verhütungsmethoden, wenn sie mit einer Ovulationshemmung verbunden sind, einschließlich Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare), während des Studienzeitraums und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuell abstinent bleiben oder ausschließlich mit weiblichen und/oder vasektomierten Partnern zusammen sein, bei denen der chirurgische Erfolg ärztlich bestätigt wurde.

7. Sie müssen in der Lage sein, die erste Dosis des Studienmedikaments am letzten geplanten Tag der SoC-Antibiotikagabe für eine qualifizierte CDI-Episode oder spätestens 1 Tag nach Abschluss der Antibiotikagabe zu erhalten.

8. Sie haben sich von allen Komplikationen einer schweren oder fulminanten CDI erholt und sind zum Zeitpunkt der Randomisierung klinisch stabil.

9. Fähigkeit und Bereitschaft, an der Studie teilzunehmen (z. B. orale Kapseln zu schlucken, Studienbesuche und -verfahren einzuhalten, Blut- und Stuhlproben abzugeben, Fragebögen auszufüllen)

10. Sie sind in der Lage und bereit, vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens oder der Verabreichung von Studienmedikamenten eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und sind sich der potenziellen Risiken und des Nutzens der Teilnahme an der Studie und der Verabreichung von Studienmedikamenten bewusst. Gegebenenfalls kann die Einwilligung nach Aufklärung durch einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) erteilt werden. Bei Teilnehmern, die noch nicht volljährig sind (in den meisten Ländern 18 Jahre), sollte die Einwilligung vom gesetzlichen Vertreter des Teilnehmers unterzeichnet oder mitunterzeichnet werden, und es kann ein kinderspezifisches Einwilligungsformular verwendet werden, das den örtlichen Vorschriften und Praktiken entspricht.

Ausschlusskriterien (sowohl für Stufe 1 als auch für Stufe 2):

Die Teilnehmer müssen von der Studie ausgeschlossen werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Chronischer Durchfall (definiert als ≥ 3 lose Stühle pro Tag über mindestens 4 Wochen) innerhalb von 3 Monaten vor
Wochen) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, die nicht auf CDI zurückzuführen ist

2. Im Labor bestätigte infektiöse Diarrhöe, die nicht auf CDI zurückzuführen ist (einschließlich bakterieller, viraler oder parasitärer Ätiologie), innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung

3. Bekanntes oder vermutetes toxisches Megakolon oder Dünndarmileus zum Zeitpunkt der Randomisierung

4. Anamnese einer bestätigten Zöliakie, einer entzündlichen Darmerkrankung, einer mikroskopischen Kolitis, eines Kurzdarms, einer Magen-Darm-Fistel oder einer kürzlichen Episode (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) einer intestinalen Ischämie oder ischämischen Kolitis

5. Kontraindikation für eine orale/enteralen Therapie (z.B. schwerer Reflux, schwere Übelkeit/Erbrechen oder Ileus) zum Zeitpunkt der Randomisierung

6. Anzahl der weißen Blutkörperchen > 15,0 × 109 Zellen/L zum Zeitpunkt der Randomisierung

7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 0,5 × 109 Zellen/L bei zwei aufeinanderfolgenden Gelegenheiten innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung oder anhaltende ANC < 1,0 × 109 Zellen/L

8. Einnahme von Probiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung (Hinweis: Der Verzehr von Probiotika auf Nahrungsmittelbasis wie Joghurt, Kombucha und Kefir ist zulässig)

9. Verabreichung von Bezlotoxumab während der SoC-Antibiotikabehandlung für die qualifizierte CDI-Episode

10. Behandlung mit SER-109/VOWST™, RBX2660/REBYOTA® oder anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen genetisch veränderten lebenden Bakterien-, Pilz-, Virus- oder Bakteriophagenisolaten, fäkalen lebenden Bakterienisolaten oder anderen LBPs für CDI-assoziierte Diarrhöe, einschließlich fäkaler Mikrobiota-Transplantation, innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung

11. Verwendung von Antidiarrhoika (z. B. Loperamid, Diphenoxylat) innerhalb von 3 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments

12. Voraussichtliche Verabreichung einer oralen oder parenteralen antibakteriellen Therapie für eine nicht-CDI-Indikation nach der Randomisierung bis Woche 24 (Ende der Studie).

13. Bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte und Chemotherapie oder andere Behandlungen mit bekannten unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt innerhalb von 2 Monaten vor der Randomisierung

14. Erhalt eines Prüfpräparats oder eines Prüfimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung

15. Derzeitige oder unmittelbar bevorstehende mechanische Beatmung oder Vasopressoren zur hämodynamischen Unterstützung

16. Lebenserwartung von < 3 Monaten

17. Größere Eingriffe am Magen-Darm-Trakt (z. B. erhebliche Darmresektion oder -umleitung) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, aktuelle Ileostomie oder vollständige Kolektomie in der Vorgeschichte. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Blinddarmoperationen, Cholezystektomie oder restriktiven Eingriffen am Magen, wie z. B. Banding, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer zugelassen werden, wenn die Operation mindestens einen Monat vor der Randomisierung stattfand und der Teilnehmer sich vollständig erholt hat.

18. Schwangere oder Stillende

19. Bekannte Überempfindlichkeit/Allergie/Intoleranz gegenüber einem Bestandteil der VE303-Studienformulierung (Saccharose, Histidin, Hefeextrakt, Cystein, Natriummetabisulfit, mikrokristalline Cellulose, Simethicon und Magnesiumstearat).

20. Klinisch bedeutsamer oder schlecht kontrollierter medizinischer oder chirurgischer Zustand, der nicht in den oben genannten Kriterien aufgeführt ist und der nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung des Studienmedikaments, die Interpretation der Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit oder das Wohlbefinden des Teilnehmers gefährden könnte.

Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und der Veränderungen der Mikrobiota nach Verabreichung von VE303 im Vergleich zu Placebo bei der Verhinderung eines CDI-Rezidivs nach Abschluss eines Kurses von SoC-Antibiotika bei Teilnehmern mit Rcdi und Teilnehmern mit Pcdi-hr. Die Rekrutierung der Studienpopulationen erfolgt gestaffelt in 2 unterschiedlichen Studienphasen: In Phase 1 werden Teilnehmer mit Rcdi rekrutiert; sobald 50 % der gesamten Rcdi-Population Woche 8 erreicht haben, wird eine Zwischenanalyse (IA) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten (ohne Abbruchregeln) und als Auslöser für den Beginn der Rekrutierung in Phase 2 zu dienen. Teilnehmer mit Pcdi-hr werden nur aufgenommen, wenn der DMC erklärt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit in der Rcdi-Population akzeptabel ist. Der Auslöser für den Beginn von Phase 2 basiert auf einer Mindestschwelle für die Wirksamkeit in Phase 1.